Құрғақ жылумен стерилизациялау пештері мен эндотоксин индикаторларын пайдаланып, пирогендерді жоюды тексеруге арналған шешім
Шешім Пироген Құрғақ жылумен стерилизациялау пештері мен эндотоксин индикаторларын пайдаланып жоюды тексеру
БЕТМАТВалидацияның мақсаты
Бұл валидацияда пеш технологиялық жағдайларды модельдеу үшін қолданылады құрғақ жылумен стерилизациялауЭндотоксин индикаторларымен бірге, құрғақ жылумен стерилизациялаудың арнайы процедурасы стерилизацияланатын заттардан (мысалы, шыны ыдыстар мен металл ыдыстарды қоса алғанда, ыстыққа төзімді заттардан) пирогендерді (негізінен бактериялық эндотоксиндерді) тиімді түрде кетіре алатыны, стерилизацияланған заттардағы эндотоксин мөлшерінің талаптарға сай келетінін қамтамасыз ететіні расталды.
Бұл хаттама белгілі бір процесс параметрлері (температура, уақыт және т.б.) бойынша құрғақ жылумен стерилизациялау үшін ыстық ауа айналымы пешін пайдалана отырып, жоғары температураға төзімді ыдыстарға (мысалы, шыны шприцтер, тот баспайтын болаттан жасалған егу ілмектері) арналған құрғақ жылумен стерилизациялауды және пирогендерді кетіруді валидациялауға қолданылады. Валидация процесінде қолданылатын эндотоксин индикаторы - BETMAT Biotechnology компаниясының эндотоксин деңгейі ≥1000 EU/құтысы бар эндотоксинге қарсы шиша (Эндотоксин индикаторы), каталог нөмірі ECV1K.
Алдын ала тексеруге дайындық
3.1 Персоналды дайындау
1. Валидация тобын құрып, әрбір мүшенің міндеттерін нақтылаңыз. Топқа сапаны қамтамасыз ету (СҚ) қызметкерлері, сапаны бақылау (СБ) қызметкерлері, өндірістік техникалық қызметкерлер және жабдықты басқару қызметкерлері кіреді.
2. Валидация тобының мүшелеріне арналған тренинг өткізу. Тренинг мазмұны құрғақ жылумен стерилизациялау және пирогендерді жою принциптерін, пештің жұмыс істеу процедураларын, эндотоксин индикаторларын пайдалану әдістерін, валидация хаттамасының мазмұнын және тиісті нормативтік талаптарды (мысалы, GMP) қамтиды. Тренингтен кейін мүшелердің валидация жұмысын аяқтай алатындығына көз жеткізу үшін бағалау жүргізілуі тиіс.
3.2 Жабдықтар мен ыдыстарды дайындау
1. Пеш: Пештің жабдықтың біліктілігін (IQ, OQ) растағанын және оның жұмысының талаптарға сай екенін растаңыз. Пештің температураны басқару жүйесі, айналым желдеткіші және ылғал шығару жүйесі сияқты компоненттердің қалыпты жұмыс істеп тұрғанын тексеріңіз. Пештің температура датчиктерін калибрлеңіз, калибрлеу сертификатының жарамдылық мерзімі ішінде екеніне және калибрлеу дәлдігі валидация талаптарына сәйкес келетініне көз жеткізіңіз (мысалы, ±1℃).
2. Эндотоксин индикаторлары: Эндотоксин индикаторларын білікті жеткізушілерден сатып алыңыз. Қаптаманың бүтін және зақымдалмағанын, жапсырмалардың таза екенін (эндотоксин деңгейі, партия нөмірі және жарамдылық мерзімі сияқты ақпаратты қоса алғанда) тексеріңіз, оларды өнім нұсқаулығында көрсетілген шарттарға сәйкес сақтаңыз (тоңазытқышта 2-8℃ температурада сақтаңыз) және тиісті сақтау жазбаларын жүргізіңіз.
3. Басқа ыдыс-аяқтар: Эндотоксинді сынау үшін қажетті LAL (Limulus Amebocyte Lysate) реагенттерін, калибрленген температура өлшегіштерін, таймерлерді және т.б. дайындаңыз. Барлық ыдыс-аяқтардың пирогенсіз екендігі расталуы керек.
3.3 Құжатты дайындау
1. Пештің жабдық нұсқаулығы, калибрлеу сертификаттары және техникалық қызмет көрсету жазбалары сияқты құжаттарды жинаңыз.
2. Өнім нұсқаулығын және эндотоксин индикаторларын талдау сертификатын алыңыз.
3. Стандартты жұмыс істеу тәртібін (SOP) әзірлеу эндотоксинді тексеру, эндотоксинді сынау әдістерін, қадамдарын және нәтижелерді бағалау критерийлерін көрсетеді.
4. Валидация хаттамасын бекіту нысандарын және валидация жазбаларының нысандарын дайындаңыз (мысалы, пеш температурасының таралу жазбалары, эндотоксин индикаторын орналастыру және қалпына келтіру жазбалары, эндотоксинді сынау жазбалары).
Ерекше өзгешеліктері
-
4.1 Жүктемесіз жылу тарату сынағы
1. Мақсаты: Пештің әртүрлі аймақтарында жүктемесіз жағдайда температураның таралуының біркелкілігін растау, айқын температура өлі аймақтарының жоқтығына көз жеткізу және кейінгі жүктемені тексеру үшін негіз жасау.
2. Жұмыс қадамдары
● Температураны өлшейтін құралдың зондтарын пештің өлшемі мен құрылымына сәйкес орналастырыңыз. Әдетте, зондтар пештің жоғарғы, ортаңғы және төменгі қабаттарына, сондай-ақ әрбір қабаттың алдыңғы, ортаңғы, артқы, сол және оң жақ позицияларына орналастырылады, бұл пештің тиімді жұмыс аймағын толығымен жабуды қамтамасыз етеді. Зондтар саны 9-дан кем болмауы керек (үлкен пештер үшін олардың санын тиісті түрде көбейтуге болады).
● Температураны өлшегішті компьютерге қосыңыз, жазу аралығын орнатыңыз (мысалы, 1 минут), пешті іске қосыңыз және алдын ала орнатылған құрғақ жылумен стерилизациялау процесінің параметрлеріне сәйкес қыздыру, жылуды сақтау және салқындату процестерін орындаңыз (мысалы, 250℃ 30 минут).
● Әрбір зондтың температуралық деректерін бүкіл процесс барысында нақты уақыт режимінде бақылап, жазып алыңыз. Пеш бөлме температурасына дейін суығаннан кейін жазуды тоқтатыңыз.3. Нәтижені бағалау: Жылуды сақтау кезеңінде барлық зондтардың температурасы белгіленген температураның ±3℃ диапазонында болуы керек (нақты ауытқу диапазонын ережелерге немесе өнім талаптарына сәйкес реттеуге болады), ал ұзақтығы белгіленген жылуды сақтау уақытына жетуі керек. Егер солай болса, жүктемесіз жылуды тарату сынағы жарамды деп саналады. Егер температура ауытқуы стандарттан асатын аймақтар болса, себептерін талдаңыз (мысалы, айналым желдеткішінің істен шығуы, ауа өткізгіштің бітелуі), тиісті түзету шараларын қолданыңыз (мысалы, желдеткішті жөндеу, ауа өткізгішті тазалау) және жүктемесіз жылуды тарату сынағын жарамды болғанша қайта жүргізіңіз.
-
4.2 Жүктелген жылуды тарату және жылу ену сынағы
1. Мақсаты: Стерилизацияланатын заттар салынған кезде пештің әртүрлі аймақтарындағы температураның таралуының біркелкілігін растау және стерилизацияланатын заттардың негізгі бөліктеріне жылудың тиімді енуін қамтамасыз ету, осылайша стерилизацияланатын заттардың әрбір бөлігі көрсетілген стерилизация температурасы мен уақытына жетуі мүмкін.
2. Жұмыс қадамдары
● Стерилизацияланатын заттарды пешке нақты өндірістік жүктеу әдісіне сәйкес салыңыз (мысалы, толық жүктеу, жартылай жүктеу, минималды жүктеу және т.б., кем дегенде толық жүктеу және ең нашар жүктеу жағдайларын қоса алғанда).
● Температураны өлшейтін құралдың зондтарын зарарсыздандырылатын заттардың әртүрлі орындарына (мысалы, беті, ішкі бөлігі және бұрыштары сияқты негізгі бөліктер) және пештің өкілдік аймақтарына орналастырыңыз. Зондтардың саны бос жүріс сынағында пайдаланылғаннан кем болмауы керек және зарарсыздандырылатын заттардың әрбір негізгі бөлігінің жылу енуін зондпен бақыланатынын қамтамасыз етіңіз.
● Пешті іске қосыңыз, оны алдын ала орнатылған құрғақ жылумен стерилизациялау процесінің параметрлеріне сәйкес іске қосыңыз және әрбір зондтың температуралық деректерін нақты уақыт режимінде жазып алыңыз.
● Стерилизация процедурасы аяқталғаннан және пеш бөлме температурасына дейін суығаннан кейін, температура деректерін жазуды тоқтатыңыз, реттеңіз және талдаңыз.3. Нәтижені бағалау: Жылуды сақтау кезеңінде пештің әртүрлі аймақтарындағы температураның таралуы жүктемесіз жылуды тарату сынағының білікті стандарттарына сәйкес келуі керек, ал зарарсыздандырылатын заттардың негізгі бөліктерінің температурасы белгіленген зарарсыздандыру температурасына жетіп, көрсетілген жылуды сақтау уақытын сақтауы керек. Егер солай болса, жүктелген жылуды тарату және жылудың ену сынағы білікті деп саналады. Егер біліктілік жеткіліксіз болса, жүктеу әдісін реттеңіз, процесс параметрлерін оңтайландырыңыз немесе жабдықтың жұмысын тексеріп, сынақты қайта жүргізіңіз.
-
4.3 Эндотоксинге қарсы тест
1. Мақсаты: Стерилизацияланатын заттарда болуы мүмкін пирогендерді модельдеу үшін эндотоксин индикаторларын пайдаланыңыз және құрғақ жылумен стерилизациялау процедурасы эндотоксинді қауіпсіз деңгейге дейін төмендете алатынын тексеріңіз (әдетте эндотоксин мөлшерінің 0,1 ЕУ/мл-ден төмен болуын талап етеді, нақты мәндер өнім талаптарына сәйкес анықталады).
2. Жұмыс қадамдары
● Эндотоксин индикаторларын дайындау: Эндотоксин индикаторы өнімінің нұсқаулығының талаптарына сәйкес, эндотоксин концентрациясының дәлдігі мен біркелкілігін қамтамасыз ету үшін эндотоксин индикаторларын тиісті түрде өңдеңіз (мысалы, еріту және сұйылту; BETMAT Biotechnology компаниясынан алынған эндотоксин индикаторларын тікелей пайдалануға болады).
● Эндотоксин индикаторларын орналастыру: Эндотоксин индикаторларын жүктелген жылу таралуы мен жылу ену сынағында анықталған температурасы төмен немесе жылу енуі баяу (яғни, ең нашар жағдайдағы) позицияларға, сондай-ақ зарарсыздандырылатын заттардың негізгі бөліктеріне орналастырыңыз. Әрбір орналастыру нүктесіне кемінде 2 эндотоксин индикаторын қойыңыз. Сонымен қатар, пештің сыртында оң бақылауларды (зарарсыздандырылмаған эндотоксин индикаторлары) және теріс бақылауларды (LAL реагент суы) орнатыңыз.
● Құрғақ жылумен стерилизациялау процесі: Пешті іске қосыңыз, алдын ала орнатылған құрғақ жылумен стерилизациялау процесінің параметрлеріне сәйкес стерилизациялау операциясын орындаңыз. Процесс барысында стерилизациялау процесінің процестің талаптарына сәйкес келетініне көз жеткізу үшін жүктелген жылу тарату және жылу ену сынағының талаптарына сәйкес температура деректерін жазып алыңыз.
● Эндотоксин индикаторларын қалпына келтіру: Стерилизация процедурасы аяқталғаннан кейін, пеш тиісті температураға дейін (мысалы, 40°C-тан төмен) суыған кезде эндотоксин индикаторларын пештен алыңыз, шатастырмау үшін оларды дұрыс белгілеңіз.
● Эндотоксинді сынау: Эндотоксинді сынауға арналған SOP-қа сәйкес, эндотоксинге арналған қалпына келтірілген эндотоксин индикаторларын, оң бақылауларды және теріс бақылауларды тексеру үшін LAL реагенттерін пайдаланыңыз. Сынақ әдістеріне гель-ұю әдісі немесе фотометриялық әдіс кіруі мүмкін. Гель-ұю әдісі үшін 0,06 EU/мл сезімталдығы бар LAL реагенттерін пайдалануға болады. Фотометриялық әдіс үшін кинетикалық турбидиметриялық әдісті немесе кинетикалық хромогендік әдісті қолданатын эндотоксинді сынау жинақтарын пайдалануға болады.3. Нәтиже бойынша шешім
● Теріс бақылау эндотоксин реакциясын көрсетпеуі керек (мысалы, гель-ұйынды әдісінде гель түзілмеуі, фотометриялық әдістегі анықтау мәні анықтау шегінен төмен), ал оң бақылау эндотоксин реакциясын айқын көрсетуі керек (мысалы, гель-ұйынды әдісінде қатты гель түзілуі, анықтау мәні оң бақылау концентрациясына сәйкес келетін шекті мәннен жоғары). Егер олай болмаса, сынақ нәтижелері жарамсыз болып саналады және эндотоксинге қарсы сынақ қайта өткізіледі.
● Барлығы эндотоксин көрсеткіштері Құрғақ жылумен стерилизациялаумен өңделген сынақта эндотоксин реакциясы болмауы керек, яғни эндотоксин мөлшері көрсетілген қауіпсіз деңгейден төмен болуы керек. Егер солай болса, эндотоксинге қарсы сынақ білікті деп саналады, бұл құрғақ жылумен стерилизациялау процедурасы пирогендерді тиімді түрде жоя алатынын көрсетеді. Егер кез келген эндотоксин индикаторы оң сынақ нәтижесін көрсетсе, себептерін талдаңыз (мысалы, эндотоксин индикаторларының дұрыс орналаспауы, стерилизация процесінің параметрлерінің жеткіліксіздігі, жабдықтың істен шығуы), тиісті түзету шараларын қолданыңыз және біліктілік алынғанша эндотоксинге қарсы сынақты қайта өткізіңіз.
5.1 Валидация нәтижелері туралы шешім
Жүктемесіз жылу тарату сынағының, жүктелген жылу тарату және жылу ену сынағының және эндотоксинге қарсы сынақ нәтижелерін жан-жақты бағалаңыз. Егер барлық сынақ элементтері алдын ала белгіленген біліктілік стандарттарына сәйкес келсе, құрғақ жылумен стерилизациялау және пирогенді жоюдың ағымдағы валидациясы жарамды деп саналады және пештің құрғақ жылумен стерилизациялау процедурасы зарарсыздандырылатын көрсетілген заттарды пирогенді жою үшін пайдаланылуы мүмкін. Егер кез келген сынақ элементі жарамды болмаса, ауытқуды зерттеу жүргізіңіз, түзету шараларын әзірлеңіз және енгізіңіз, сондай-ақ барлық элементтер жарамды болғанша тиісті сынақтарды қайта жүргізіңіз.
5.2 Валидация есебін дайындау
Валидация жұмысы аяқталғаннан кейін валидация тобы барлық валидация деректері мен жазбаларын жинап, реттеп, валидация туралы есеп дайындауы тиіс. Валидация туралы есеп келесі мазмұнды қамтуы тиіс:
1. Валидация мақсаты, көлемі және негізі (тиісті ережелер, стандарттар, стандартты жұмыс принциптері және т.б.).
2. Валидация тобының мүшелері және олардың міндеттері.
3. Алдын ала валидацияға дайындық (персоналды оқыту, жабдықтар мен ыдыстарды дайындау, құжаттарды дайындау және т.б.).
4. Әрбір валидация элементі үшін егжей-тегжейлі жұмыс қадамдары, сынақ деректері, нәтижелерді талдау және пікір.
5. Ауытқулар (бар болса): Валидация процесінде орын алатын ауытқулардың егжей-тегжейлі сипаттамасы, оның ішінде ауытқу уақыты, орны, құбылысы, себеп талдауы, түзету шаралары және енгізу әсері.
6. Тексеру қорытындысы: Құрғақ жылумен стерилизациялау процедурасының жарамдылығын және оны стерилизацияланатын көрсетілген заттарды пирогеннен тазарту үшін пайдалануға болатындығын нақты көрсетіңіз.
7. Ұсыныстар: Валидация нәтижелеріне сүйене отырып, кейінгі техникалық қызмет көрсету, қайта валидация циклі және т.б. бойынша ұсыныстар беріңіз.
8. Қосымшалар: Валидация хаттамасын бекіту нысандарын, әртүрлі валидация жазбаларының нысандарын, жабдықты калибрлеу сертификаттарын, эндотоксин индикаторларының өнім нұсқаулықтарын, эндотоксинді сынау есептерін және т.б. қоса алғанда.
Валидация есебі дайындалғаннан кейін, ол компанияның құжаттарды бекіту процесіне сәйкес қаралып, бекітілуі тиіс. Бекітілген валидация есебі сапаны қамтамасыз ету бөлімімен мұрағатталады және басқарылады.
6.1 Қайта тексеру
1. Құрғақ жылумен стерилизациялауды және пирогендерді жоюды қайта тексеру келесі жағдайларда жүргізілуі тиіс:
● Пешті күрделі жөндеу немесе өзгерту (мысалы, жылыту түтіктерін, айналым желдеткіштерін, температураны бақылау жүйелерін және т.б. ауыстыру).
● Стерилизацияланатын заттардың түріндегі, сипаттамасындағы немесе тиеу әдісіндегі елеулі өзгерістер.
● Құрғақ жылумен стерилизациялау процесінің параметрлеріндегі өзгерістер (мысалы, температура, уақыт).
● Мерзімді қайта тексеру: Әдетте жылына бір рет жүргізіледі. Нақты циклді пештің пайдалану жиілігіне, техникалық қызмет көрсету күйіне және тарихи тексеру деректеріне сәйкес реттеуге болады, бірақ ең көбі 2 жылдан аспауы керек.
2. Қайта валидациялаудың мазмұнын нақты жағдайларға сәйкес тиісті түрде жеңілдетуге немесе түзетуге болады, бұл ретте стерилизация әсеріне әсер етуі мүмкін негізгі элементтерге (мысалы, жүктелген жылу таралуы және жылу ену сынағы, эндотоксинге қарсы сынақ) назар аударылады.
6.2 Күнделікті мониторинг
1. Пешті құрғақ жылумен стерилизациялау және пирогенді кетіру үшін пайдаланған сайын, оператор пештің жұмыс істеу процедураларына сәйкес жұмыс істеуі және пештің жұмыс параметрлерін (мысалы, температура, уақыт, жүктеу күйі және т.б.) жазып алуы керек.
2. Пешке үнемі техникалық қызмет көрсетуді жүргізіңіз, жабдықты техникалық қызмет көрсету жоспарына сәйкес тазалау, майлау, тексеру және басқа да жұмыстарды орындаңыз және тиісті техникалық қызмет көрсету жазбаларын жүргізіңіз.
3. Пештің температура датчиктері мен температура жазғыштарының дәлдігі талаптарға сай екеніне көз жеткізу үшін оларды үнемі калибрлеп отырыңыз. Калибрлеу циклі тиісті ережелерге немесе жабдық нұсқаулығына сәйкес жүзеге асырылуы тиіс (әдетте 3-6 айда бір рет).
4. Стерилизация әсерін бақылау үшін эндотоксинді сынау үшін стерильденген заттардан кездейсоқ сынама алу. Егер эндотоксинді сынау нәтижесі сәйкес келмесе, пешті пайдалануды дереу тоқтатыңыз, ауытқуды зерттеп, түзету шараларын қолданыңыз, қажет болған жағдайда қайта валидация жүргізіңіз.